Oudere vaders geven meer mutaties door aan hun nageslacht dan jongere vaders. Dat bleek eerder uit onderzoek door wetenschappers uit Denemarken, IJsland en Groot-Brittannië. De oorzaak was tot voor kort onbekend. Een recent onderzoek van de Rockefeller University geeft meer inzicht over mutaties in de spermatogenese van fruitvliegjes. Leidt dit tot nieuwe inzichten over mutaties die oudere mannen doorgeven aan het nageslacht?
Spermatogenese
De onderzoekers van de Rockefeller University in New York bestudeerden mutaties die ontstaan in zaadcellen tijdens de spermatogenese. Deze mutaties ontstaan tijdens de productie van sperma uit kiembaancellen, de cellen waarmee het erfelijk materiaal aan het nageslacht worden doorgegeven. Zowel bij jonge als oude fruitvliegjes kwamen mutaties in de testikels veelvuldig voor. Duidelijk was dat de mutaties bij oudere fruitvliegjes nog veelvuldiger voorkwamen. Veel van de mutaties bij de jongere fruitvliegjes werden tijdens de spermatogenese door reparatiemechanismen van het genoom verwijderd. Het genoom is de volledige set van genetische instructies van een organisme en bevat zowel genen als niet-coderende sequenties van het DNA/RNA. RNA (ribonucleïnezuur) is een biologisch macromolecuul dat essentieel is voor de regeling van cellulaire processen en lijkt qua chemische structuur sterk op DNA.
Herstelmechanisme bij ouder sperma werkt minder goed
Bij de oudere fruitvliegjes lukte het reparatieproces in de testikels niet. Hoofdonderzoeker Ewan Witt legt uit dat de onderzoekers probeerden te testen of de oudere kiembaan minder efficiënt is in het repareren van mutaties of dat de oudere kiembaan al vanaf het begin meer mutaties had. Witt: “Onze resultaten laten zien dat het eigenlijk allebei waar is. In elk stadium van de spermatogenese zijn er meer mutaties per RNA-molecuul bij de oudere vliegjes dan bij de jongere.”
Het genoom heeft een aantal herstelmechanismen. De testikels hebben het hoogste aantal genexpressies van alle organen. Genen worden ‘geactiveerd’ bij genexpressie. De opgeslagen informatie wordt ‘gelezen’ en gebruikt om eiwitten en RNA te maken.
Genen met een hoge expressie in de spermatogenese hebben meestal minder mutaties. De onderzoekers ontdekten dat dit mechanisme bij ouder sperma minder goed werkt. Eerdere onderzoeken suggereerden dat dit te maken heeft met een defect van een specifiek onderdeel van het reparatiemechanisme.
Onconventionele werkwijze
De onderzoekers gingen onconventioneel te werk. Ze leidden mutaties van het genoom af uit een sequentiebepaling van het RNA van één cel vergeleken die met het genoom. Op deze wijze lukte het de wetenschappers om mutaties te matchen met het celtype waar ze in voorkwamen. Witt: “Het is een goede manier om de hoeveelheid mutaties te vergelijken tussen celtypes, omdat je ze gedurende de hele spermatogenese kunt volgen”, aldus Witt.
In hun lab deden de onderzoekers een sequentiebepaling van het RNA van 1 cel van de teelballen van ongeveer 300 fruitvliegjes. Rond de helft van hen was jong, maximaal 48 uur oud, en de andere helft was oud (25 dagen). De onderzoekers onderzochten het genoom van de vliegen om te achterhalen of de mutaties die ze vaststelden somatisch waren of geërfd waren van de ouder. Of helemaal nieuw in de kiembaan van het individuele fruitvliegje. De conclusie? “We kunnen direct zeggen dat deze mutaties nog niet in het DNA aanwezig waren”, aldus Witt. “We weten dus zeker dat het om nieuwe mutaties gaat.”
Vruchtbaarheid en kans op genetische aandoeningen
Fruitvliegen planten zich snel voort. Onderzoek naar mutatiepatronen van deze insecten kan nieuwe inzichten bieden in het effect van nieuwe mutaties op de menselijke gezondheid en evolutie. “Het is nog grotendeels onbekend of een meer gemuteerde mannelijke kiembaan meer of minder vruchtbaar is dan een minder gemuteerde. En als mensen meer mutaties erven van oudere vaders dan vergroot dat de kans op genetische aandoeningen of bepaalde typen kanker”, aldus Witt.
Witt legt uit dat de volgende stap is om een analyse uit te voeren bij meer verschillende leeftijdscategorieën vliegen. En om daarna te testen of en wanneer het reparatiemechanisme wel of niet werkt. Als het werkt moet volgens Witt worden achterhaald welke genen daarvoor verantwoordelijk zijn. “Welke genen zorgen echt voor het verschil tussen oude en jonge vliegen als het gaat om de reparatie van mutaties?”
Uitermate kleine kans
Volgens klinisch embryoloog en assistent professor Sebastiaan Mastenbroek van de UMC in Amsterdam, is het onderzoek van de Rockefeller University interessant en hoopgevend. “Het vertelt iets over het mechanisme, maar het moet nog wel concreet naar de mens vertaald worden. Pas dan kunnen we kijken wat we aan die mutaties kunnen doen.” Voorlopig voegt het nieuwe onderzoek volgens Mastenbroek weinig toe aan de klinische praktijk binnen de Voortplantingsgeneeskunde. “Dat mannen op leeftijd meer mutaties doorgeven aan hun nageslacht was al bekend uit eerdere onderzoeken. En overigens zijn de kansen dat die mutaties schade aanrichten bij het nageslacht uitermate klein. Al moeten we het natuurlijk wel in de gaten houden.”
Geen leeftijdsgrens voor mannen
In Nederland is er wel een maximale leeftijd voor ivf-procedures voor vrouwen (43 jaar), maar niet voor mannen. Mastenbroek: “De kans op een succesvolle IVF behandeling, dus de kans op zwangerschap, neemt bij vrouwen na hun 35e namelijk sterk af tot het uiteindelijk weinig zinvol meer is. Dit speelt bij mannen niet. De toegenomen mutaties in de zaadcellen op zich zijn geen reden om ook een leeftijdsgrens bij mannen in te stellen, vanwege de lage kans op gevolgen voor het kind. Maar natuurlijk is het altijd verstandig om op tijd na te denken over een eventuele kinderwens.”
Spermadonoren
Mastenbroek legt uit dat er wel een maximumleeftijd is voor spermadonoren, maar dat dit te maken heeft met psychosociale overwegingen. Vanaf 16 jaar mag een kind vragen om de voornaam, achternaam, geboortedatum en woonplaats van de spermadonor. Kinderen hebben er recht op te weten wie de spermadonor is en hebben er belang bij dat hij dan nog leeft.